多肽的構象會極大的影響其生理活性。不同的氨基酸構象可以導致多肽形成不同的二級結構，同時二級結構又是影響多肽生理活性的重要因素。然而手性異構體的分離又是極其困難的。這使得合成過程中對差向異構化的控制成為得到單一差向異構體的關鍵。單一差向異構體也是保證研究結果重復性與穩(wěn)定性的關鍵。由于固相合成機理的原因，在多肽的固相合成中，氨基酸的差向異構化是不可避免的。如何將差向異構化水平降到低，一直是多肽固相合成的難點。

氨基酸差向異構化機理

差向異構化指的是含有兩個或兩個以上手性中心的化合物分子中某手性中心的構型通過化學反應轉換成其相反構型的過程。所形成的兩種非對映異構體，稱為差向異構體。

氨基酸中與羧基直接相連的碳原子上有個氨基，這個碳原子上連的基團或原子都不一樣，稱手性碳原子，當一束偏振光通過它們時，光的偏振方向?qū)⒈恍D，根據(jù)旋光性的不同，分為左旋和右旋，即L系和D系，如D-丙氨酸是右旋的和L-丙氨酸是左旋的，恰似左、右手，互為鏡像。而構成天然蛋白質(zhì)的氨基酸都是L系。

在氨基酸活化時，產(chǎn)生立體化學不穩(wěn)定的5（4H）-噁唑酮中間體（D/L-4）是縮合反應中發(fā)生消旋的主要原因。形成噁唑酮的傾向與化合物1中活化基X的活化能力及N-?；鵕1-CO-的電子特征密切相關。盡管有消旋化傾向，噁唑酮依然代表羧基活化的氨基酸衍生物應用于肽鏈合成中。反應中的消旋程度取決于噁唑酮的形成能力及其氨解速度。

降低合成過程中差向異構化水平的關鍵

CEM的科學家分析氨基酸差向異構化機理后認為，想降低多肽合成過程中的差向異構化水平可能存在兩種途徑，1）縮短反應時間2）使用特殊的縮合劑抑制消旋。

Liberty Blue突破性的4分鐘完成一個氨基酸縮合循環(huán)

CEM Liberty Blue將微波能量用于多肽反應的整個過程。在經(jīng)過特殊設計的環(huán)形電磁場中，肽鏈被*展開。使得脫保護與耦合 可以快速、順利進行。在電磁波能量驅(qū)使下，肽鏈被電磁場強制展開，直接在分子水平上進行極性離子的耦合。Liberty BLUE突破性的達到四分鐘完成一個氨基酸縮合循環(huán)，以比傳統(tǒng)方法快30倍的速度完成長難序列的合成。一條42個氨基酸的阿爾斯海默氏病β淀粉樣蛋白1-42序列合成下來僅需要不到4小時同時達到超過68%的粗純度。

CarboMAX 縮合體系降低差向異構化水平

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，用于成人2型糖尿病患者控制血糖。適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應用。GLP-1具有血糖依賴性促進胰島素分泌、保護胰島β細胞、延遲胃排空降低食欲等生理功能，是近幾年來新興且熱門的糖尿病治療新靶點。CEM科學家以具代表性的多肽藥物利拉魯肽為例，詳細研究比較了在兩種不同縮合體系下合成利拉魯肽時的差向異構化水平的。

在高溫條件下，碳二亞胺化學反應比胺 / 膦鹽 ( 如HATU、HCTU、PyBOP) 反應具有明顯的優(yōu)勢。這主要包括降低半胱氨酸和精氨酸中的 γ- 內(nèi)酰胺的差向異構化作用。然而，碳二亞胺的活化相對較慢。CEM 開發(fā)了一種改進的偶聯(lián)工藝，通過增加相對于氨基酸的一到兩倍當量的碳二亞胺，可以更快地形成關鍵的 O - ?；逯虚g體。

通過比標準的碳二亞胺化學反應更快地形成更多的活化氨基酸，隨后的偶聯(lián)反應將會發(fā)生得更快。這不僅減少了偶聯(lián)的時間，而且作為一種敏感的活化氨基酸，在更短的時間內(nèi)完成反應以降低差向異構化作用。CEM 這種被稱為 CarboMAX 的方法只被授權用于 CEM 的多肽合成儀。